Traitements

La substitution de l’efavirenz aux inhibiteurs de la protéase :

(Un rapport sur la VIIIe Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes)

Les personnes vivant avec le VIH/sida (PVVIH/sida) peuvent avoir plusieurs raisons pour vouloir changer un régime à base d’inhibiteur de la protéase (IP) pour un régime comportant un analogue non nucléosidique, ou non-nucléoside, tel que l’efavirenz (Sustiva) ou la névirapine (Viramune). Parmi ces raisons, mentionnons la possibilité qu’offrent les non-nucléosides de moins d’effets secondaires et d’un schéma posologique plus simple. Dans le cadre d’une étude appelée DMP 049, des médecins à San Francisco, Toronto, Calgary et ailleurs ont évalué 346 sujets dont la charge virale était passée sous la barre des 50 copies sous l’effet d’un régime à base d’IP. Les sujets furent affectés au hasard aux deux groupes suivants pour :

  • poursuivre le traitement par IP
  • remplacer l’IP par efavirenz à raison de 600 mg une fois par jour

Voici le profil de base des sujets au début de l’étude :

  • 10 % de femmes, 90 % d’hommes
  • numération CD4+ moyenne – 573 cellules
  • durée moyenne de traitement aux IP – 20 mois

Après un an, les sujets avaient une charge virale supérieure à 50 copies dans les proportions suivantes :

  • régime à base d’IP – 15 %
  • régime à base d’efavirenz – 7 %

Les proportions suivantes de sujets avaient encore une charge virale inférieure à 50 copies après un an :

  • régime à base d’IP – 73 %
  • régime à base d’efavirenz – 84 %

Les différences entre ces deux groupes sont significatives du point de vue statistique, c’est-à-dire non attribuables au hasard seulement. En moyenne, les sujets recevant un IP ou de l’efavirenz ont vu leurs CD4+ augmenter de 60 cellules durant l’étude.

Effets secondaires

Des signes de lipodystrophie ont été constatés dans les proportions suivantes :

  • IP – 3%
  • efavirenz – 0 %

L’efavirenz est associé à l’apparition d’effets secondaires d’ordre cérébral tels que rêves intenses, hallucinations, somnolence et, dans certains cas, cauchemars. De tels effets sont survenus dans les proportions suivantes chez les deux groupes :

  • IP – 2 %
  • efavirenz – 23 %

Les sujets qui recevaient un IP ont été plus nombreux à affirmer avoir oublié au moins une dose de leur médication que les sujets qui prenaient une seule dose quotidienne d’efavirenz. Cette nouvelle est peu surprenante étant donné qu’aucun régime uniquotidien à base d’IP n’est approuvé à l’heure actuelle. Cette trouvaille met en valeur l’importance de la simplification des régimes pour favoriser l’observance.

Abrégé 20

Le choix du premier nucléoside :

(Un rapport sur la VIIIe Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes)

L’AZT, le ddI, le ddC, le d4T, le 3TC et l’ABC (abacavir) sont des analogues nucléosidiques, également appelés nucléosides. Utilisés seuls, ces médicaments ont peu d’effet antiviral. Pour être efficaces, ces médicaments doivent d’abord pénétrer dans l’organisme et se faire absorber par les cellules du système immunitaire. Ces cellules doivent ensuite activer ces médicaments par le biais d’un processus appelé phosphorylation. Ce n’est que sous leur forme activée que ces médicaments exercent une activité antivirale.

Certains médecins sont d’avis que l’ordre dans lequel les nucléosides sont utilisés dans le cadre des régimes antirétroviraux influe sur la faculté de l’organisme d’activer ces médicaments. Par exemple, certains médecins croient que le recours à l’AZT dans un premier régime – comportant par exemple l’AZT, le 3TC et un inhibiteur de la protéase – a pour effet d’empêcher l’organisme de tirer le meilleur profit possible du d4T dans un deuxième régime – incluant le d4T, le ddI et un non-nucléoside. Cette question a suscité un débat, notamment dans l’Union européenne, concernant le choix de l’AZT ou du d4T pour le premier régime antirétroviral des PVVIH/sida.

Afin d’éclairer cette question, des chercheurs américains ont prélevé du sang chez 50 personnes vivant avec le VIH. Ils ont réparti les sujets en fonction des types de médicaments anti-VIH qu’ils avaient déjà utilisés et du degré de suppression virale atteinte lors de ces traitements. Les médicaments qui ont contribué à supprimer la charge virale furent qualifiés de  » succès  » et ceux qui n’ont pas supprimé la charge virale furent qualifiés d’ » échec « . Voici un aperçu des résultats :

  • AZT succès – 10 sujets
  • AZT échec – 10 sujets
  • d4T succès – 10 sujets
  • d4T échec – 10 sujets

aucune utilisation antérieure de nucléosides – 10 sujets

À la lumière de cette analyse, les chercheurs n’ont attribué aucune importance au type de nucléoside utilisé antérieurement. La faculté des cellules d’activer le d4T ou l’AZT n’a pas été affectée par l’utilisation antérieure de l’un ou l’autre de ces nucléosides.

Abrégé 257

La thérapie uniquotidienne – un an plus tard :

(Un rapport sur la VIIIe Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes)

Dans un effort pour simplifier les régimes thérapeutiques VIH/sida, plusieurs sociétés pharmaceutiques tentent de mettre au point des formulations à libération graduelle de certains de leurs produits, notamment l’AZT et le d4T. En attendant que ces formulations soient largement accessibles, plusieurs médecins prescrivent une seule dose quotidienne de certains médicaments déjà approuvés à leurs patients. Des médecins à Cremona, dans le Nord de l’Italie, ont mené une étude sur l’usage uniquotidien (une fois par jour) des médicaments suivants :

  • ddI (Videx) – 300 mg/jour (posologie habituelle : deux fois par jour)
  • 3TC (Epivir) – 300 mg/jour (posologie habituelle : deux fois par jour)
  • efavirenz (Sustiva) – 600 mg/jour

Les médecins ont recruté 75 sujets qui n’avaient jamais utilisé de médicament anti-VIH. Voici le profil des sujets au début de l’étude :

  • 22 % de femmes, 78 % d’hommes
  • âge moyen – 38 ans
  • 21 % avaient le sida
  • numération CD4+ moyenne – 251 cellules
  • charge virale moyenne – 123 000 copies
  • 41 % – infection au virus de l’hépatite C

Les chercheurs ont analysé leurs données de plusieurs façons afin de tenir compte des différences dans l’effet de la thérapie chez les personnes ayant une charge virale élevée et des numérations de CD4+ variables. Ils ont procédé ainsi parce que l’efavirenz, un non-nucléoside, est considéré par certains comme moins puissant que les inhibiteurs de la protéase. Voici les résultats obtenus après un an de traitement :

  • parmi les sujets dont la charge virale se situait au-dessus de 100 000 copies au début de l’étude, 75 % ont vu cette dernière tomber sous la barre des 50 copies
  • parmi les sujets dont la charge virale se situait au-dessous de 100 000 copies au début de l’étude, 78 % ont vu cette dernière tomber sous la barre des 50 copies

L’analyse effectuée en fonction du nombre de CD4+ au début de l’étude a donné les résultats suivants :

  • 66 % des sujets qui avaient moins de 200 cellules CD4+ au début de l’étude ont vu leur charge virale tomber en dessous de 50 copies
  • 88 % des sujets qui avaient plus de 200 cellules CD4+ au début de l’étude ont vu leur charge virale tomber en dessous de 50 copies

Les numérations de CD4+ de tous les sujets sont passées en moyenne de 251 cellules à 467 cellules après un an de traitement.

Environ 20 % des sujets ont quitté prématurément l’étude à cause des problèmes suivants :

  • éruptions cutanées – 2 sujets
  • nausées/vomissements et(ou) diarrhées – 2 sujets
  • hallucinations ou autres problèmes d’ordre neurologique – 2 sujets
  • élévation des taux d’enzymes hépatiques – 1 sujet
  • incapacité de prendre les comprimés tels que prescrits – 3 sujets
  • charge virale montante en raison de résistance médicamenteuse – 4 sujets
  • décès non relié au VIH – 1 sujet

Il convient de signaler que les personnes qui avaient moins de 200 CD4+ au moment de leur admission à l’étude ont connu une suppression moins importante de leur charge virale que celles qui avaient plus de 200 CD4+ au début de l’étude. Cette trouvaille vient confirmer une tendance générale qui s’est affirmée à la conférence sur les rétrovirus, c’est-à-dire qu’il semble plus efficace d’amorcer le traitement avant que les CD4+ tombent en dessous de 200 que d’attendre une dégradation additionnelle du système immunitaire.

Poster 320 et session de diapos S25.

Baisse du taux de névirapine sous l’effet du millepertuis :

Le millepertuis (Hypericum perforatum) est une plante médicinale communément utilisée pour traiter les états de dépression légers ou modérés. L’an dernier, nous avons rapporté la découverte d’une interaction possible entre le millepertuis et certains médicaments utilisés contre l’infection à VIH. Cette interaction se produit parce que le millepertuis interfère avec la dégradation des médicaments anti-VIH dans le foie. Nous savons qu’au moins un inhibiteur de la protéase, soit l’indinavir (Crixivan), est éliminé de l’organisme plus rapidement que normalement en raison de cette interaction. Les concentrations sanguines de l’indinavir n’atteignent donc pas les niveaux habituels. Cette situation risque de favoriser l’émergence d’une résistance à l’indinavir et aux autres inhibiteurs de la protéase, réduisant ainsi le nombre d’options thérapeutiques à la disposition des personnes vivant avec le VIH (PVVIH/sida).

Des médecins aux Pays-Bas ont présenté des données sur des patients qui recevaient de la névirapine en association avec deux analogues nucléosidiques depuis plus d’un an. Les taux sanguins de névirapine ont été vérifiés tous les trois mois pendant cette période. Les médecins ont constaté des niveaux de névirapine inférieurs à la normale chez cinq patients de sexe masculin. Les cinq hommes prenaient tous du millepertuis depuis plusieurs mois. Après avoir comparé les taux de névirapine de ce groupe de cinq avec ceux des 176 autres PVVIH/sida, les médecins ont constaté que le millepertuis avait réduit les concentrations de névirapine de façon significative. La présence de taux de névirapine inférieurs à la normale pourrait permettre au VIH de développer une résistance à ce médicament et aux autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) tels que l’efavirenz (Sustiva) et la delavirdine (Rescriptor). Les médecins hollandais ont donc affirmé que le millepertuis était contre-indiqué pour les patients recevant la névirapine.

L’effet du millepertuis sur le taux de névirapine pourrait s’exercer de deux façons. D’abord, il est possible que la plante réduise l’absorption de la névirapine au niveau de l’intestin. Ensuite, il se peut que le millepertuis accélère le rythme auquel la névirapine est dégradée par le foie.

Ces résultats mettent en valeur l’importance de parler avec son médecin de tous les suppléments ou plantes médicinales qu’on utilise.

Pour plus d’information sur le millepertuis, voir le feuillet d’information de CATIE.

AIDS 2001;15(3):420-421.

Bristol-Myers Squibb met au point un nouvel inhibiteur de la protéase :

(VIIIe Conférence sur les rétrovirus)

Le BMS-232632 est un médicament dont nous allons sûrement entendre parler davantage. Il s’agit d’un inhibiteur de la protéase relativement nouveau mis au point par Bristol-Myers Squibb. Le BMS-232632 n’a pas encore de vrai nom mais devrait en avoir un plus tard cette année. Selon certains, ce nouvel agent s’est avéré plus puissant que les autres inhibiteurs de la protéase dans le cadre d’expériences de laboratoire. Des essais cliniques du BMS-232632 sont présentement en cours en Amérique du Nord et en Europe de l’Ouest. À l’occasion de la VIIIe Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, des chercheurs ont présenté les résultats obtenus chez des patients séropositifs traités au BMS-232632 pendant environ un an.

Les médecins ont présenté les résultats obtenus auprès de 98 adultes (38 % de femmes, 62 % d’hommes) qui avaient une numération de CD4+ moyenne de 305 cellules et une charge virale moyenne de 51000 copies au moment de leur admission. Aucun sujet n’avait utilisé de médicaments anti-VIH avant de s’inscrire à l’étude (patients naïfs). Les chercheurs ont réparti les sujets au hasard pour recevoir soit des doses variables de BMS-232632, soit 750 mg de nelfinavir (Viracept) trois fois par jour, en association avec du d4T (Zerit) deux fois par jour et du ddI (Videx) une fois par jour. Bien que plusieurs doses de BMS-232632 aient été éprouvées, le présent rapport porte sur les résultats obtenus chez les patients qui en ont reçu 400 mg par jour, c’est-à-dire la même dose qui sera évaluée lors des études futures.

Environ 40 % des sujets des deux groupes (BMS-232632 ou Viracept) avaient une charge virale inférieure à 50 copies après six mois, et leurs CD4+ avaient augmenté de 100 cellules en moyenne. Ces résultats laissent penser que ces deux médicaments ont eu la même efficacité.

Les effets secondaires suivants ont été signalés :

  • diarrhées chez 50 % des sujets sous nelfinavir et chez 20 % des sujets sous BMS-232632;
  • taux élevés de bilirubine, un produit de dégradation, détectés dans les échantillons de sang des sujets recevant 400 mg par jour de BMS-232632. Ce changement n’a pas provoqué de signes ou de symptômes évidents de maladie. Les éventuelles conséquences à long terme de cet effet secondaire ne sont pas connues.

L’avenir du BMS-232632 dépendra des résultats des essais cliniques en cours. Cet inhibiteur de la protéase a stimulé l’activité anti-VIH d’autres médicaments dans le cadre d’expériences de laboratoire. Il se peut que le BMS-232632 soit utilisé un jour pour rehausser les concentrations des autres inhibiteurs de la protéase, tout comme le ritonavir est utilisé présentement en association avec le saquinavir (Fortovase) et le lopinavir (Kaletra). À l’heure actuelle, nous ne disposons d’aucunes données sur les interactions médicamenteuses entre le BMS-232632 et les autres médicaments utilisés par les personnes vivant avec le VIH ou le sida.

Le BMS-232632 est présentement à l’étude dans au moins deux cliniques canadiennes, à savoir le Foothills Hospital de Calgary et l’Hôpital d’Ottawa.

Références :
1. Abrégé 16.
2. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000;44(9):2319-2326.
3. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000;44(8):2093-2099.

Inhibiteurs de fusion : T-20 et T-1249 :

(Quoi de neuf : VIIIe Conférence sur les rétrovirus)

Contexte :

Avant de pouvoir entrer dans une cellule, le VIH doit s’attacher à cette dernière par le biais d’un processus appelé fusion. Les composés qui empêchent le VIH de se  » fusionner  » aux cellules s’appellent des inhibiteurs de fusion. On étudie présentement au moins deux inhibiteurs de fusion dans le cadre d’essais cliniques, à savoir le T-20 et le T-1249. Comme ces deux molécules sont relativement petites, elles seraient rapidement dégradées dans l’intestin si on les prenait sous forme orale. Les inhibiteurs de fusion sont donc injectés sous la peau pour qu’ils puissent être libérés graduellement dans le courant sanguin. Le plus ancien de ces produits, soit le T-20, doit être injecté deux fois par jour afin d’avoir une activité importante contre le VIH. Mis au point plus récemment, le T-1249 ne nécessite qu’une seule injection quotidienne parce qu’il demeure dans le sang plus longtemps que le T-20. Les deux médicaments doivent se prendre en association avec une multithérapie antirétrovirale fortement active afin d’être les plus efficaces possibles. Dans le cadre d’expériences de laboratoire, le T-1249 s’est révélé actif contre des souches de VIH qui étaient résistantes au T-20. Les chercheurs de la société Trimeris/Roche, fabricant de T-20 et de T-1249, ont récemment publié les résultats de deux petites études qui ont évalué l’innocuité et l’activité anti-VIH de ces deux produits.

Une étude sur le T-1249 :

Les chercheurs ont fourni des données portant sur 63 adultes séropositifs, dont cinq femmes et 58 hommes. Tous les sujets ont interrompu un traitement anti-VIH quatre semaines avant d’être admis à l’étude. Aucun des sujets ne présentait d’infection grave reliée au sida. Leurs numérations de CD4+ allaient de 84 à 146 cellules et leurs charges virales, de 79 000 à 251 000 copies. Les sujets ont injecté diverses doses de T-1249 sous la peau une ou deux fois par semaine.

Les chercheurs ont trouvé qu’une seule dose quotidienne de 50 mg de T-1249 a réduit la charge virale d’au moins un dixième de sa valeur d’avant l’étude. Selon le fabricant, ces résultats viennent appuyer l’usage de T-1249 une fois par jour. La dose maximale tolérée n’est pas encore connue.

Effets secondaires :

Les effets secondaires suivants ont été signalés dans les proportions indiquées :

  • douleur ou sensation désagréable au site de l’injection – 40 %
  • maux de tête – 11 %
  • étourdissements – 8 %
  • fièvres – 8 %
  • diarrhées – 8 %

Seuls deux effets secondaires graves ont été signalés. Le premier a été une réaction allergique au T-1249 sous forme d’ulcérations buccales, d’éruptions cutanées et de fièvre. L’autre a été une baisse anormale du nombre d’un type de globules blancs appelés neutrophiles. Personne n’est mort au cours de cette étude. Des recherches plus poussées sur le T-1249 sont nécessaires.

T-20 et la multithérapie :

Des chercheurs à San Francisco ont recruté 71 adultes, majoritairement de sexe masculin, pour une étude sur le T-20. En moyenne, les sujets avaient une numération de CD4+ de 232 cellules et une charge virale de 19 000 copies. Tous les sujets avaient déjà subi un traitement comportant un inhibiteur de la protéase, mais aucun d’entre eux n’avait utilisé d’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse tel que l’efavirenz (Sustiva). Les médecins ont donné les médicaments suivants aux patients :

  • abacavir (Ziagen) – 600 mg/jour
  • efavirenz (Sustiva) – 600 mg/jour
  • amprénavir (Agenerase) – 1200 mg/jour
  • ritonavir (Norvir) – 200 mg/jour

Les médecins ont ensuite réparti les sujets au hasard pour leur administrer deux injections quotidiennes de T-20 de 50 mg, de 75 mg ou de 100 mg. Certains sujets n’ont reçu aucune dose de T-20.

Après quatre mois, les techniciens ont constaté la réduction la plus importante de la charge virale chez les patients qui recevaient du T-20 à raison de 100 mg deux fois par jour. Chez ces derniers, la charge virale moyenne est passée de 19 000 copies à moins de 400 copies.

Dix sujets ont quitté l’étude en raison d’enflures ou d’éruptions cutanées aux sites d’injection. Huit autres sujets ont abandonné le traitement en raison d’effets secondaires plus répandus. En moyenne, environ les deux tiers des sujets ont présenté une éruption cutanée ou un autre type de réaction au T-20 durant l’étude.

T-20 au Canada :

Un essai clinique du T-20 débutera bientôt dans les centres canadiens suivants :

  • Montréal – Clinique L’Actuel et le CHUM/Clinique du Quartier latin
  • Toronto – Toronto General Hospital
  • Hamilton – McMaster-Chedoke Hospital
  • Vancouver – St. Paul’s Hospital

1. Abrégé 14.
2. Poster 473.
3. Poster 474.
4. Abrégé late-breaker 5.

VIIIe Conférence sur les rétrovirus :

La VIIIe Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes s’est déroulée du 4 au 8 février 2001, à Chicago. À en juger par le programme de cette édition de la conférence, il est clair que de nouveaux médicaments sont en route ou bien ils font enfin l’objet d’études autant chez des personnes vivant avec le VIH/sida prétraitées que chez des personnes naïves (qui n’ont jamais reçu de traitement). Par exemple, le fait qu’on utilise l’inhibiteur de la protéase lopinavir (Kaletra) dans le cadre de multithérapies dites  » de sauvetage  » porte à croire que ce médicament a amélioré les symptômes et les résultats de laboratoire chez certaines personnes. Une autre bonne nouvelle : de nouveaux agents anti-VIH devraient bientôt voir le jour dans au moins deux catégories de médicaments, à savoir les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. De plus, un nouveau médicament appelé inhibiteur de fusion a donné des résultats prometteurs. Les recherches se poursuivent sur les  » congés thérapeutiques  » ou interruptions stratégiques du traitement (IST), mais il reste des questions importantes à résoudre.

Les nouvelles ne sont pas aussi encourageantes dans d’autres domaines. On découvre, entre autres, qu’une proportion de plus en plus importante de personnes qui contractent le VIH sont porteuses d’un virus qui est résistant à certains médicaments anti-VIH. Il est clair qu’un renforcement des efforts de prévention du VIH est nécessaire. Bien que le nombre de recherches sur les vaccins ne cesse d’augmenter, des années s’écouleront avant qu’on puisse être certain des avantages des vaccins actuels. Enfin, malgré la simplification des régimes thérapeutiques, l’observance sera difficile à maintenir à long terme en raison des effets secondaires.

Les articles publiés par CATIE portent principalement sur les traitements. Toutes les références renvoient aux abrégés de la VIIIe Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, sauf avis contraire.

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